Síndromes Paraneoplásicos Endócrino

por | 23 febrero, 2017

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS ENDOCRINOS

 

Dr. José Alejandro Gómez Godínez 1, Dr. Juan Pablo Moreira 2..

  1. Residente de tercer año. Medicina Interna, Hospital Roosevelt. 2. Jefe de unidad de Endocrinología Medicina Interna, Hospital Roosevelt.

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INTRODUCCIÓN

Las células neoplásicas no solo invaden y producen metástasis en los tejidos, también generan diversos péptidos que estimulan respuestas hormonales, hematológicas, dermatológicas o neurológicas. Denominadas en 1940 como síndromes paraneoplásicos, estas condiciones permanecieron pobremente entendidas hasta hace poco. Los avances médicos de los últimos años no solo han mejorado la comprensión de la patogénesis, sino que también han ampliado las técnicas diagnosticas y el tratamiento de estos desordenes, lo cual es de suma importancia ya que afectan substancialmente los resultados clínicos y el pronóstico de los pacientes.

En algunos casos, estos síndromes son manifestados antes del diagnostico del cáncer, por lo tanto el reconocimiento temprano puede llevar a la detección de un tumor oculto en un estadio temprano y altamente tratable. Esta estimado que los síndromes paraneoplásicos afectan al 8% de los pacientes con cáncer, siendo una de las manifestaciones más frecuentes las endocrinológicas sobres las cuales se basara la presente revisión.

ETIOLOGIA

Las hormonas pueden ser sintetizadas en zonas eutópicas (expresión hormonal desde su tejido de origen normal) o ectópicas, caracterizándose esta ultima por la regulación anormal de la producción hormonal (control de retroalimentación deficiente) y la modificación de péptidos. Un factor importante en la etiología de estos síndromes es la desdiferenciación celular, ya que muchos canceres son poco diferenciados en su imagen histológica y que algunos productos tumorales característicos de la expresión génica en las primeras etapas del desarrollo intervienen en el desarrollo de estas patologías.

 

SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE HORMONA ANTIDIURÉTICA (SIADH)

Este síndrome se caracteriza por hiponatremia hipo-osmolar, euvolémica y afecta al 1-2% de los pacientes con cáncer, y la mayor parte de los casos son debido al carcinoma  pulmonar de células pequeñas, ya que 10-45% de estos pacientes desarrollan SIADH.

Se debe a la producción tumoral de hormona antidurética (ADH-Vasopresina) siendo responsable del incremento en la reabsorción renal de agua libre, además del péptido natriuretico atrial con propiedades antidiuréticas y de natriuresis.

Muchos de los pacientes con secreción de vasopresina ectópica son asintomáticos, y se les identifica de manera incidental por estudios bioquímicos. La intensidad de los síntomas refleja la rapidez del comienzo y también la intensidad de la hiponatremia. Los síntomas más comunes son debilidad, letargo, nausea, cefalea, confusión, depresión del estado psíquico. Niveles séricos de sodio <125 mEq/L particularmente si se desarrollan en menos de 48 horas puede provocar incluso colapso respiratorio, convulsiones, coma y muerte.

Para el diagnostico es esencial la evaluación del estado volumétrico del paciente, determinado a través del examen físico donde se puede encontrar ausencia de ortostatismo, presión venosa central normal, mucosas hidratadas, ausencia de edema o congestión pulmonar. En este contexto de un paciente hiponatremico euvolémico, se debe evaluar la osmolaridad urinaria la cual se encuentra inadecuadamente elevada (>100 mogms/kg) y un nivel de sodio urinario > 40 mmol/L, lo cual sugiere una respuesta anormal de la hormona antidiurética.

TRATAMIENTO

En el caso de pacientes con SIADH e hiponatremia aguda sintomática (< 48 horas) se debe iniciar la corrección de sodio a través de solución salina hipertónica intravenosa (Nacl 3%-1026 mOsm/kg), la cual debido a su alta osmolaridad debe ser administrada a través de un catéter venoso central, asociado a furosemida para estimular la eliminación de agua libre; la utilidad de la solución hipertónica es debido a la alta osmolaridad urinaria presente en el SIADH, ya que si se administrara solución salina 0.9% (308 mOsm/kg) se igualarían ambas osmolaridades (sérica y urinaria) provocando retención de agua libre, con exacerbación de la hiponatremia. La corrección de Na+ sérico no debe exceder de 8-10 mmol/L en 24 horas debido al riesgo de mielinolisis pontina (disartria, cuadriparesia espástica, parálisis pseudobulbar), por lo que debe tenerse una vigilancia estricta de los niveles séricos de sodio y del estado clínico del paciente.

Sin embargo esta presentación es poco frecuente ya que la mayoría de pacientes con SIADH desarrollan hiponatremia al cabo de varias semanas incluso meses, por lo que el trastorno debe corregirse gradualmente. El tratamiento del cáncer subyacente reduce la producción ectópica de ADH pero la respuesta es lenta (varias semanas). A corto plazo la restricción de líquidos a un volumen menor del gasto urinario suele bastar para corregir la hiponatremia.

El tratamiento farmacológico consiste en Demeclocycline (inhibe la acción de la vasopresina en el túbulo distal renal) y antagonistas del receptor de vasopresina (V2) como el Conivaptan (FDA 2005). Estos deben ser considerados solo después de la falla en la restricción hídrica, siendo necesario monitoreo intrahospitalario con niveles de Na+ séricos constantes.

 

 HIPERCALCEMIA

La hipercalcemia asociada a malignidad ocurre en más del 10% de pacientes con cáncer avanzado y generalmente es indicador de mal pronóstico, ya que la tasa de mortalidad a los 30 días es de aproximadamente 50%.  Hay 4 principales mecanismos de hipercalcemia en pacientes con cáncer: 1) Secreción de Proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) que representa el 80% de los casos y que se relaciona principalmente con carcinomas de células escamosas. Al unirse con los receptores de PTH en hueso y riñones, la PTHrP regula la resorción ósea y el metabolismo renal de calcio y fosforo. 2) Otro 15-20% de los casos es debido a la actividad osteolitica en sitios de metástasis ósea. El cáncer de mama, mieloma múltiple y los linfomas provocan hipercalcemia por este mecanismo. 3) Raramente la hipercalcemia puede resultar de la secreción tumoral de vitamina D, la cual ha sido asociada con ciertos linfomas, 4) además de secreción tumoral ectópica de PTH.

Las manifestaciones clínicas de hipercalcemia incluyen nausea, vómitos, letargo, falla renal y coma, y la severidad de estos depende no solo del valor sérico de calcio sino también de la rapidez con que se establece el cuadro, además del estado funcional basal neurológico y renal, debiendo tomar estos factores en cuenta para el tratamiento ya que no todos los pacientes pueden requerir terapia agresiva. Los hallazgos de laboratorio típicos incluyen: calcio sérico elevado, PTH disminuida y un nivel PTHrP aumentada.

 

 TRATAMIENTO

Al igual que en el SIADH, el abordaje optimo consiste en tratar el tumor desencadenante.  El tratamiento de primera línea para la hipercalcemia persistente consiste en reanimación con solución salina fisiológica, la cual incrementa el filtrado glomerular e inhibe la reabsorción renal de calcio. Los diuréticos de asa pueden ser administrados después de una adecuada reanimación con volumen, ya que inhiben también la reabsorción renal de calcio.

Los bifosfonatos intravenosos, como el Pamidronato y Zoledronato inhiben la resorción ósea y son ampliamente usados por su eficacia y perfil de toxicidad. Generalmente los niveles de calcio sérico disminuyen en 2 a 4 días, alcanzando el nadir entre los días 4 a 7 después de la infusión y se mantienen disminuidos por más de 3 semanas. Deben vigilarse los principales efectos adversos de los bifosfonatos (osteonecrosis de la mandíbula y falla renal). Los corticosteroides puede ser usados en el manejo de la hipercalcemia, ya que tienen propiedades antagonistas directas contra células de linfoma y mieloma, además de reducir también la absorción gastrointestinal de calcio. La calcitonina inhibe la resorción ósea e incrementa la excreción renal de calcio y puede ser considera en pacientes con enfermedad renal en quienes los bifosfonatos se encuentran contraindicados.

 

SÍNDROME DE CUSHING

Aproximadamente el 5 a 10% de los casos de síndrome de Cushing son paraneoplásicos (producción ectópica de ACTH). El 50 a 60% son secundarios a tumores pulmonares neuroendocrinos (carcinoma de células pequeñas y carcinoides bronquiales). La producción ectópica de ACTH se debe a una mayor expresión del gen de la proopiomelanocortina (POMC) que codifica ACTH, junto con la hormona melanocitoestimulante (MSH), y lipotropina beta. En contraste con la Hipercalcemia asociada a malignidad y el SIADH, estos pacientes frecuentemente presentan manifestaciones de síndrome de Cushing antes del diagnostico del cáncer

El síndrome de Cushing paraneoplásico es provocado por la secreción tumoral de ACTH o CRH. Estos factores resultan en la producción y liberación de cortisol de las glándulas adrenales. Clínicamente se manifiesta con hipertensión arterial sistémica, hipokalemia, debilidad muscular y edema generalizado. El aumento de peso y la distribución centrípeta del tejido adiposo es menos frecuente, probablemente debido a que la exposición al exceso de glucocorticoides es relativamente breve además de la caquexia secundaria a la neoplasia. Hallazgos de laboratorio incluyen niveles de cortisol sérico y en orina aumentados, además de niveles de ACTH > 100 ng/L.

La falta de supresión después de altas dosis de dexametasona distingue al síndrome de Cushing paraneoplásico (ectópico). Estudios de imágenes, incluyendo tomografía computarizada y resonancia magnetica son usados para localizar el tumor primario.

 

TRATAMIENTO

Además del tratamiento del tumor desencadenante, las opciones farmacológicas de primera línea  se encuentran dirigidas a la inhibición de la producción de esteroides. Entre estos medicamentos se encuentra el ketoconazol, aminoglutetimide y mitotane. A pesar de la náusea y hepatotoxicidad, el ketoconazol es el mejor tolerado de estos agentes. Opciones menos comunes incluyen el octreotide, el cual bloquea la liberación de hormona adrenocorticotropa, y el etomidato (Intravenoso), que inhibe la síntesis de esteroides por lo que ha sido utilizado para disminuir los niveles de cortisol sérico en pacientes que no toleran medicamentos por vía oral. Cuando la terapia medica no es efectiva, se debe considera la adrenalectomia.

 

HIPOGLUCEMIA

La hipoglucemia oncoinducida es poco frecuente y puede ser causada por tumores pancreáticos y extra-pancreáticos. Estos últimos pueden provocar episodios recurrentes y persistentes de hipoglucemia severa en ayuno (20 mg/dl) y típicamente afectan a pacientes de edad avanzada con cáncer en estadios terminales.

La hipoglucemia por tumores extra-pancreáticos (Non-islet cell tumor hypoglucemia-NICTH) es usualmente causada por la producción tumoral de IGF-2 que se fija débilmente a los receptores de insulina y con firmeza a los receptores de IGF-1, lo cual origina acciones insuliniformes.

Además de los niveles bajos de glucosa, NICTH se caracteriza por niveles bajos de insulina y péptido C, bajos niveles de IGF-1 y de hormona del crecimiento, en contraste, los insulinomas presentan niveles elevados de insulina y péptido C, además de  la relación IGF-2: IGF-1 que se encuentra dentro de un rango normal.

 

TRATAMIENTO

El tratamiento consiste en resecar el tumor desencadenante. Cuando esto no es posible, el objetivo es mantener un nivel de glucosa adecuado. En la fase aguda es necesario administrar dextrosa oral o parenteral. El tratamiento a largo plazo consiste en corticosteroides, hormona de crecimiento, octreotide o glucagón. Este ultimo requiere depósitos adecuados de glucógeno hepático, que puede ser evaluado con una prueba 1 mg IV de glucagón.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Paraneoplastic Syndromes: An approach to diagnosis and treatment. Review. Lorraine C. Pelosof, MD, PhD, and David E. Gerber, MD. Mayo Clinic. September 2010;85(9);838-854.
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  1. Síndromes paraneoplásicos endocrinológicos. Harrison, Principios de Medicina Interna. Capitulo 96. Vol. I. 17 Edición. p 617-621.

 

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